@phdthesis{zombor, 
  title={Rare genetic causes of microcephaly and megalencephaly}, 
  DOI={10.14232/phd.10454}, 
  abstractNote={<jats:p>Microcephaliában a fejkörfogat kisebb, mint az életkorra és nemre jellemző 2 standard deviáció (SD). Microcephalia kialakulhat prenatalisan (congenitalis microcephalia), vagy postnatalisan, mindkét esetben az etiológia lehet genetikai rendellenesség, vagy környezeti ártalom. Bár rendkívül sokféle genetikai defektus okozhat microcephaliát, a szakirodalom megkülönbözteti az autoszomális recesszív primer microcephaliák (MicroCephaly Primary Hereditary, MCPH) csoportját. Megalencephalia és macrocephalia esetén a fejkörfogat meghaladja az életkorra és nemre vonatkoztatott 2 standard deviációt (SD). Megalencephalia az agyi struktúrák fokozott növekedésére utal, mig macrocephaliáról beszélünk hydrocephalus, subduralis folyadékgyülem, vagy egyéb intracranialis térszűkítő folyamat esetén. A megalencephalia lehet idiopathiás, veleszületett anyagcsere betegség következménye, vagy társulhat genetikai szindrómákhoz. Célkitűzések Átnézve a SZTE Gyermekklinika B Részlegének Neurológiai Szakrendelésén vizsgált betegek adatait, 3 beteget találtunk, akik ritka autoszomális recesszív primer microcephaliában szenvedtek, 2 beteget pedig megalencephaliával azonosítottunk. Célul tűztük ki az 5 beteg fenotípusának és genotípusának az elemzését. Módszerek Fizikális és neurológiai vizsgálat történt, továbbá a fejlődést is értékeltük. Kromoszóma vizsgálat és array összehasonlító genomiális hibridizáció után új generációs szekvenálás következett. A három, microcephaliában szenvedő beteg mutációját az ASPM és WDR62 génben teljes exom szekvenálás (WES) derítette ki (CentoXome®) a Centogene Laboratóriumban, Németországban. Az Illumina Trusight One Exome Sequencing Panel (Illumina Inc., San Diego, California, USA) alkalmazásával sikerült megtalálni a mutációt két génben (FOXP1 és PTCH1) az SZTE Gyermekgyógyászati Klinikán egy megalencephaliában szenvedő leányban. Egy fiúban pedig többszörös célzott szekvenálással (multiplex targeted sequencing using single molecular inversion probes) derült ki mutáció az AKT3 génben, mint a megalencephalia oka az Amerikai Egyesült Államokban. Sanger szekvenálással megerősítettük a mutációkat. Betegek és eredmények 1. beteg. Az ASPM gén egy új, eddig nem közölt homozigóta mutációja [exon 18: c.7323T&gt;A, p.(Tyr2441Ter)] okozott súlyos congenitalis microcephaliát, corticalis dysplasiát és polymicrogyriát egy fiúban, akinek a fejlődése súlyosan késlekedett.7 2-3. beteg. A WDR62 gén új és azonos homozigóta mutációja [exon 6: c.668T&gt;C, p.(Phe223Ser)] derült ki egy fiúban és egy leányban, akik súlyos congenitalis microcephaliában szenvedtek. Fejlődésük súlyosan késlekedett, az MRI pedig az agyi féltekék aszimmetriáját és pachygyriát mutatott. A haplotípus analízis rokonságot valószínűsített a betegek családjai között. 4. beteg. Egy leányban de novo heterozigóta patogén mutációt találtunk a FOXP1 [exon 18: c.1573C&gt;T, p.(Arg525Ter)] és a PTCH1 [exon 17: c.2834delGinsAGATGTTGTGGACCC, p.(Arg945GlnfsTer22) génben. A PTCH1 mutáció új, még nem közölt variáns. 5. beteg. Egy fiúban, akinek késlekedett a fejlődése, diffúz polymicrogyria társult a megalencephaliához. A molekuláris vizsgálat során de novo germline heterozigóta missense mutáció [exon 13: c.1393C&gt;T; p.´(Arg465Trp)] igazolódott az AKT3 génben. Következtetések Az ASPM és WDR62 gének által kódolt fehérjék szükségesek a centrosomák normális funkciójához. Ezek az organellumok fontos szerepet játszanak a sejtosztódásban, és kóros működésük autoszomális recesszív primer microcephaliát eredményez. Megalencephalia két gén (FOXP1 és PTCH1) patogén mutációjának következtében egy betegben rendkívül ritka. A kifejezett megalencephalia és a súlyos értelmi fogyatékosság a két mutáció együttes hatásának lehetett a következménye. Megalencephalia a PI3K-AKT-mTOR jelátviteli rendszer egyik elemét kódoló gén (AKT3) aktiváló mutációja következtében szintén ritka. Betegeink tanulmányozása és eredményeink disszertációba foglalása összhangban van azokkal a nemzetközi törekvésekkel, amelyek az új genetikai technológiák alkalmazásával kutatják a ritka betegségek okait.</jats:p>}, 
  school={University of Szeged}, 
  author={Zombor, Melinda}
  }